疾病与肠道菌群:特殊肠道菌群影响促进肿瘤消退
人体表面以及体内生活着大量的微生物群，构成复杂的生态系统。这些微生物群的总重量能达到2kg，种类超过1000种之多，细胞数量竟比人体本身的数量高2倍，那我们与微生物群是如何维持平衡的呢？
首先要为大家更新一个概念。曾经我们认为，感染、肠炎、自身免疫性疾病等与免疫系统之间是直接对立的关系，但现在越来越多的临床报告和动物实验证明，肠道菌群是影响疾病和免疫系统响应的重要因素。并且肠道菌群的组成也成为诊断和治疗的生物指标，在一定程度上，通过检测病人粪便中肠道菌群的构成可以判断疾病的治愈程度。例如大肠炎患者体内某些细菌的比例会显著增高或降低，但究竟是因为疾病改变了细菌的组成，还是由于肠道菌群的失衡导致了疾病的发生，二者孰因孰果仍然是疑云密布，没有定论。另外许多文献中描述肠道菌群对肠道免疫系统的影响常常用到educate，也就是教育一词，说明了前者在肠道免疫系统成熟与发育中的重要作用。确实，我们的肠道粘膜内分布着Peyer's Patches (派伊尔节)也就是淋巴结，而且肠道终板膜中也存在着大量的T、B细胞，其中大量的都是初始免疫细胞，也就是没有受到过抗原刺激的。已有大量研究证明，丝状分枝菌（Segmented filamentous bacteria）能够特异性的诱导Th17细胞的分化，造成炎症甚至自身免疫性疾病；当然也有细菌能诱导调节性T细胞（Treg），来抑制免疫反应。
那么我们的肠道免疫系统就任由这些细菌作祟吗？其实在健康状态下，肠道微生物是近不了免疫细胞之身的，肠道中的重重阻隔也就是intestinal barrier是第一道防线。肠道微生物主要分布在肠腔（lumen）中，少数分布在粘液层（mucus）中，也有一些能够粘附在肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IEL）表面，这也是他们离免疫细胞最近的程度了。mucus是由IELs分泌覆盖在IELs与lumen之间的防御层，说白了就是一层盔甲，主要成分是糖蛋白，其中还有大量的抗菌肽（AMP）和抗体。即使越过了这层盔甲，上皮细胞之间的紧密连接也是阻隔微生物的重要屏障。而当肠道菌群紊乱或药物的缘故破坏了mucus及造成上皮细胞损伤时，病原微生物才会穿过上皮细胞进入下层的终板膜，激发免疫反应。
我看到过很多朋友问，炎症究竟是什么，他与免疫之间有什么关系？可以说炎症是免疫当中的一个短暂的现象。免疫是一个宏观过程，包括外源异物被天然免疫细胞识别，经过巨噬细胞、中性粒细胞或DC细胞的识别加工，将抗原递呈给T细胞，诱导T细胞的分化，这属于immune stimulation。但并非所有的外源异物都有抗原性，都能刺激T细胞的分化发育。当然免疫并不止于此，成熟的T细胞会杀死病原微生物，并诱导B细胞成熟，产生特异性抗体，当异物被清除干净后，仍有一部分记忆性T、B细胞保存下来，长达数年数十年之久，这一过程称之为免疫。inflammation仅发生在天然免疫阶段，指抗原进入机体后巨噬细胞或上皮细胞分泌趋化因子，引起血管上皮细胞空隙增大、血管膨胀，大量的中性粒细胞、嗜酸性噬碱性细胞肥大细胞从血管中进入组织液，造成局部的红肿热痛，也就是我们看到的炎症。曾经我是做结核菌相关的研究，结核菌的主要靶器官是肺脏，它属于呼吸道黏膜的一部分，现在也有文章表明肺脏是一个重要的免疫器官。我们知道肺脏是由一个个肺泡组成，正常情况下，肺泡中由一型上皮细胞、二型上皮细胞构成，其中分布着肺泡巨噬细胞，当模式动物小鼠感染了结核菌后3天，肺脏中的空腔大量消失，血液中的中性粒细胞浸润，就是典型的肺炎。这部分属于与题目不符，但是炎症的机制在各个器官都是大体相同的，以肺脏举例方便大家理解。
看到这里，你可能会产生一些疑问，比如肠道菌群越过肠上皮屏障后我们怎么办？Th17细胞是个什么细胞？下一篇我会重点为大家介绍一下人体的免疫系统，宛如一个超级智能的试错运算机，一个分工明确的作战指挥部，了解之后你甚至会怀疑是否真的有上帝存在，抑或感叹自然选择进化过程的神奇，这也是我认为人体最奇妙的地方。
作为科研圈里最高频的词汇，近年来，肠道微生物可谓是风头正盛，经常会搞出出人意料的大新闻来。也难怪，在人类中，胃肠道中活跃着一个巨大的微生物生态系统，内有数万亿个微生物细胞繁衍生息。而关于肠道微生物与疾病的研究也是数不胜数，肥胖、糖尿病、帕金森病、癌症、心血管疾病、自身免疫病、神经学和精神病学相关的疾病…简直就是磨人的小妖精。
这不，肠道微生物竟然还和火的一塌糊涂的肿瘤免疫疗法经历了神之汇合。截止到目前，《Science》期刊上已有多项研究表明肠道微生物在免疫治疗中的决定性作用。而且肠道菌群与癌症也因此荣登杂志封面，强调这些微生物对于肿瘤免疫疗法的重要性。
肠道微生物与肿瘤免疫
近日，Science期刊上再次上线了关于肠道微生物与肿瘤免疫的 一项报告。
来自美国国家癌症研究所(NCI)癌症研究中心(CCR)的研究人员，发现肠道微生物与肝脏中的抗肿瘤免疫反应之间存在关联，并在小鼠模型中得到了验证。对肝癌的发生机制以及开发治疗肝癌的方法产生影响。
研究领导者、NCI CCR的Tim Greten表示，在不同的肿瘤模型中，他们发现：如果用抗生素治疗小鼠，消除部分肠道细菌，就可以改变肝脏中的免疫细胞组成，从而影响肝脏中的肿瘤生长。
使用抗生素(ABX)后，小鼠肝脏肿瘤的数目急剧下降：A自发肝癌小鼠模型，B皮下移植瘤小鼠模型(EL4胸腺瘤)，C肝脏原位移植瘤小鼠模型(B16黑色素瘤)，D尾静脉注射小鼠成瘤模型(A20肉瘤)(图片来源 science)
在具体的操作中，研究人员分别在三种不同的肝癌小鼠模型中进行了实验。他们发现，相比较于对照组，给予抗生素万古霉素以消耗其肠道细菌的小鼠具有更小和更少的肝肿瘤，而且接受抗生素处理，似乎也能减少肿瘤转移。
进一步的实验帮助研究人员将各个点串联起来：抗生素治疗会上调内皮细胞中CXCL16蛋白的表达，这些细胞排列在肝脏的毛细血管内。该机制反过来又增加了动物肝脏中NKT(自然杀伤T细胞)的数量，而NKT细胞的这种积累会促使肿瘤缩小。
在新闻稿中，Greten说：我们问自己，为什么用抗生素治疗的小鼠，其内皮细胞中会表达更高水平的CXCL16？当时我们发现胆汁酸能够控制CXCL16的表达，这绝对是最为关键的一点，然后基于此，我们做了进一步的研究，发现如果用胆酸治疗小鼠，我们能够实际上改变肝脏中NKT细胞的数量以及肝肿瘤数量。
最后，该团队发现，梭状芽胞杆菌(Clostridium scindens)能够控制小鼠肠道内胆汁酸的代谢，并逐步影响CXCL16的表达、NKT细胞的累积以及肝肿瘤的生长转移。
肠道微生物与癌症治疗
目前，已经有几家公司正在测试利用肠道微生物组治疗癌症的方法。例如，去年，Seres Therapeutics宣布与MD安德森癌症中心达成合作，将其微生物组疗法SER-401与PD-1检查点抑制剂相结合，以治疗黑色素瘤。另外，Vedanta Biosciences也与日本的JSR达成合作，探索使用微生物组激活免疫反应，增强T细胞以对抗癌症的潜力。
另外，肠道微生物也被用于治疗其他疾病。其中Axial Biotherapeutics公司以靶向肠道微生物群来代替作用于血脑屏障，正在开发针对中枢神经系统疾病的疗法。
虽然迄今为止，已经有许多研究显示肠道微生物与免疫应答之间存在联系，但Greten博士解释说，这项最新的研究的重要性在于它不仅是相关性，而且还揭示了肠道微生物如何影响肝脏免疫反应的完整机制。同时Greten博士表示，尽管这些结果是初步的，但本研究中描述的新机制可能适用于癌症患者。
综上，该研究提高了我们对生物学的理解，是推动开发更好的预防、诊断和治疗疾病的新方法的基础。科学是一个不可预测的渐进的过程，每一次研究都是以过去的发现为基础，然后往往以意想不到的方式发展。而没有基础研究知识为垫脚石，大多数的临床进展都是空口白话。
